Le couple d’enzymes UBE2L3-MuRF1 : une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre l’atrophie musculaire

De nombreuses situations physio-pathologiques sont associées à une perte musculaire qui altère la locomotion, la qualité de vie et l’efficacité des traitements. Les approches nutritionnelles et sportives proposées actuellement nécessiteraient d’être combinées à une approche thérapeutique pour lutter efficacement contre cette atrophie.
Le rôle majeur du système Ubiquitine-Protéasome, c’est-à-dire de la voie intracellulaire qui permet à une cellule de digérer des protéines à éliminer dans le développement de l’atrophie musculaire, fait de ce système une cible thérapeutique de choix. MuRF1/TRIM63, l’un des composants de ce système, est impliqué dans la dégradation des composants majeurs du muscle que sont l’actine et la myosine qui permettent la contraction musculaire. L'inhibition de MuRF1 semble donc être une piste intéressante pour lutter contre l’atrophie musculaire. Cependant, l'inhibition stricte de MuRF1 pourrait induire des effets secondaires en raison de ses diverses fonctions. Il est donc essentiel de cibler plus spécifiquement sa fonction dans l'atrophie musculaire, ainsi que sur les autres acteurs agissant avec lui.

Sachant que UBE2L3 est un partenaire se fixant de manière privilégiée sur MuRF1, nous l’avons retenu prioritairement. Nous avons montré que diminuer l’expression d’UBE2L3 limite la dégradation de l’actine et de la myosine dans un modèle in vitro de perte musculaire. Ce résultat suggérant un rôle important d’UBE2L3 sur la dégradation des protéines permettant la contraction musculaire, nous avons mené des recherches in vivo. Elles ont confirmé que la surexpression d’UBE2L3 aggrave l'atrophie musculaire du Tibialis anterior (un des muscles du tibia) de souris traitées à la dexaméthasone, alors que sa sous expression conduit à une hypertrophie du Tibialis.
Par ailleurs, en combinant différentes approches permettant l'étude d'interactions entre protéines, nous avons montré que le couple MuRF1-UBE2L3 interagit en fait avec l’actine, mais pas avec la myosine.

Nos données montrent qu’UBE2L3 en association avec MuRF1 est un régulateur important de la masse musculaire et qu’elle prend part à la dégradation des protéines contractiles actine et myosine dans des cellules musculaires en culture, et in vivo dans les muscles de souris soumises à une atrophie induite.